中脑多巴胺奖赏系统与疼痛调控
摘要中脑多巴胺(dopamine,DA)奖赏系统是高度保守的神经结构，参与动机、应激和疼痛等多种与物种生存密切相关行为的调控。进入21世纪以来，在传统分子生物学与药理学技术的基础上，神经科学技术的革命进一步丰富了疼痛与镇痛的分子、细胞与神经环路机制，拓宽了我们对这一系统在疼痛与镇痛调控过程中作用的认识。本文从分子与神经环路角度就中脑多巴胺奖赏系统在疼痛调控中的作用进行了系统综述，并展望这一系统调控疼痛的未来研究方向。
关键词中脑多巴胺奖赏系统；腹侧被盖区；多巴胺；神经环路；分子机制；疼痛；镇痛
前言
生理状态下，急性疼痛是机体免受进一步环境伤害的保护性反应，而组织损伤、炎症等引起的疼痛则是一种病理状态。几乎每个人都有过急性疼痛的经历，全球约有20%的人口罹患慢性疼痛，长期的疼痛伴随着焦虑、失眠、抑郁等情感方面的症状，极大地摧残着病人的身心[1]。疼痛及其相关的医疗与社会现象（如阿片危机），已经成为一个全球性公共卫生问题。国际疼痛学会(InternationalAssociationfortheStudyofPain,IASP)最初为疼痛所下的定义是“组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验”。近几十年来，随着研究的不断深入，人们认识到疼痛不仅是伤害性刺激的感觉和情感体验，还是多种信息在中枢相互作用结果。为了更准确地阐明疼痛的本质，指导疼痛的基础研究与临床治疗，IASP在年更新了疼痛的定义：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。并且对该定义做出了六项注释，这些注释在感觉和情感体验的基础上，从心理、认知和社会维度更全面地阐述了疼痛的属性。
虽然人们对疼痛本质的认识逐渐深入，但由于技术的限制，一直以来疼痛的机制研究主要集中在外周和低级中枢神经系统，如背根神经节和脊髓，而对脑机制的探索非常有限。然而，疼痛相关的情感体验、认知与社会维度的成分属于人类高级活动，这些活动或过程中信息的整合有着复杂的脑机制。临床影像学技术、特异性神经示踪技术和光遗传学、化学遗传学等特异性观察与干预手段的出现与发展，结合传统的分子生物学与药理学技术，使疼痛等脑相关疾病的神经生物学机制研究进入了一个新的时代。越来越多的临床和基础研究表明，疼痛与涉及情感和动机的神经结构功能异常密切相关，其中中脑多巴胺(dopamine,DA)奖赏系统是调控疼痛与镇痛的热点与关键脑结构。同时，疼痛也是一些与中脑多巴胺系统功能异常相关疾病（如帕金森病[2]）的并发症状。例如，中脑DA能神经元变性缺失，DA水平下降可能与帕金森病疼痛症状的产生相关[3,4]。人为毁损中脑黑质DA能神经元能模拟帕金森病的运动症状和非运动症状（如疼痛），而同时毁损腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA)尾部DA能神经元则可以缓解疼痛等非运动症状，提示VTADA能神经元在帕金森病相关疼痛行为中发挥重要的调控作用[5]。本文将从分子与神经环路水平就中脑DA奖赏系统在疼痛调控中的作用进行系统综述，并对这一系统调控疼痛的未来研究方向进行展望。
一、中脑DA奖赏系统
中脑DA奖赏系统主要由VTADA能神经元及其下游靶区组成，VTA是该系统中DA的主要来源[6,7]。VTA位于黑质和红核之间，是一个由多种类型神经元构成的核团，其中包含60%～65%的DA能神经元、30%～35%的γ-氨基丁酸(γ-amino-butyricacid,GABA)能神经元和2%～3%的谷氨酸能神经元[8]。中脑DA奖赏系统在感觉、情感、应激、动机和奖赏等相关生理和病理过程中发挥重要作用。越来越多的证据表明，VTADA能神经元及其相关神经环路在疼痛调制中扮演着重要的角色。中脑DA能神经元活动异常是慢性疼痛及相关疾病的重要机制[3,4]。传统观念认为疼痛是一种负性行为，疼痛抑制VTADA能神经元活性，减少DA释放；疼痛缓解作为一种“奖赏”效应能够激活DA奖赏系统，增加DA释放。近年来，也有观点认为疼痛激活VTADA能神经元，而抑制VTADA能神经元缓解疼痛。这些证据提示VTADA能神经元具有复杂的解剖和功能异质性。因此，总结VTADA能神经元参与疼痛调控的分子、细胞与环路机制，对进一步认识中脑DA奖赏系统在调控疼痛中的作用和指导未来基础与临床研究有重要意义。二、中脑DA能神经元调控疼痛的神经环路机制
脑内并没有一个专门的区域能够单独决定疼痛的体验过程，疼痛是多个脑区之间神经网络进行信息处理与整合的结果。核团间的投射所构成的神经环路是组成神经网络的基本单位，了解这些神经环路调控疼痛的机制是弄清神经网络如何处理疼痛信号的重要前提。中脑DA奖赏系统主要由VTADA能神经元及其下游靶区伏隔核(nucleusaccumbens,NAc)组成。广义的中脑DA奖赏系统还包括接受VTADA能投射的前额叶皮质(prefrontalcortex,PFC)、杏仁核(amygdala,Amy)以及海马(hippocampus,Hipp)等脑区。同时，作为该系统的核心脑区，VTA还接受来自NAc、下丘脑(hypothalamus)和外侧缰核(lateralhabenula,LHb)等与疼痛、情感相关脑区的神经投射（见图1）。越来越多的证据提示中脑边缘DA奖赏系统功能失调是慢性疼痛及其相关情感、认知症状的重要病理机制。使用药理学方法激活VTADA能神经元在改善抑郁小鼠社交行为表现的同时也会降低动物的痛阈值。1.VTANAcDA能投射NAc是腹侧纹状体的主要组成部分，核团内有95%的神经元为主要表达DA1型(D1)和2型(D2)受体的GABA能中型多棘神经元(mediumspinyneurons,MSNs)。NAc从解剖学上可以分为核(core)以及包绕核的壳(shell)。NAc是VTADA能神经元的重要下游投射脑区，VTANAcDA能投射也是中脑DA奖赏环路的核心环路。一直以来，这一环路被认为是介导情感、动机相关生理病理过程的重要脑内结构，其内部的DA和脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)信号均参与了抑郁和成瘾行为的调控。年，我们研究发现慢性神经病理性疼痛模型小鼠中，VTA投射至NAc的DA能神经元放电增加，光遗传学抑制这一环路可以缓解动物疼痛行为[9]。但是也有研究发现坐骨神经结扎(sciaticnerveligation,SNL)和癌痛模型小鼠的VTADA能神经元放电频率降低，运用光遗传学技术特异性激活VTANAc的DA能神经元，可以缓解SNL和癌痛引起的痛行为[10]。这些结果起初使人困惑，但是结合近年来的研究发现，腹侧VTA主要投射到NAc内侧壳，而外侧VTA则大多数投射到NAc外侧壳，且在小鼠遭受同样的足底电击刺激时，VTA内外侧的神经元出现截然相反的兴奋性变化[11,12]。另外，有研究显示啮齿类动物受到疼痛刺激时NAc核内的DA释放增加，而壳内的DA则在刺激中保持稳定[13]。这些研究结果一方面说明了VTA投射至NAc的DA能神经元在疼痛调控中的重要作用，另一方面也提示VTANAcDA环路可能存在功能不同甚至相反的、核团亚区特异性平行投射。另外，VTA头尾在细胞类型及功能上的差异也可能是上述研究中出现功能差异的一个重要原因。如上所述，NAc是与情感、动机相关行为密切相关的核团，还被证实是奖赏与厌恶行为调控的重要脑区。这些证据提示VTANAcDA能投射不仅在疼痛感觉调控中起到关键作用，同时也可能参与了疼痛相关的情感和动机行为改变。2.VTAmPFCDA能投射内侧前额叶皮质(medialprefrontalcortex,mPFC)是中脑边缘系统的重要组成部分，参与调控感觉、决策、判断、工作记忆等诸多高级脑功能。人为抑制mPFC神经元活动不仅可以缓解选择性神经损伤(sparednerveinjury,SNI)小鼠的疼痛感觉，同时也能减轻慢性疼痛所伴随的厌恶情绪[14]，提示mPFC是调控疼痛感觉及其相关情绪症状的重要脑区。VTA来源的DA是mPFC参与上述脑功能的重要神经递质，D1受体在mPFC细胞广泛表达，而D2受体则主要表达在较深的第5和6层(Layer5,6)细胞，并且两种受体对DA的结合特性并不相同[15]，提示DA在mPFC调控动物行为中的作用可能非常复杂。目前的基础研究发现：急性电击能够激活包括mPFC在内的多个脑区的DA传递，而慢性疼痛时mPFCDA则处于较低水平，且mPFC中注射DA可以缓解慢性疼痛的症状[16,17]，这些结果充分说明了mPFC内的DA参与了疼痛感觉的调控。此外，Sogabe等的研究发现：VTA高频电刺激(50Hz,30s)能抑制机械压尾刺激诱发的大鼠前额叶皮质伤害性反应，并且明确了是PFC内的D2受体介导了这种抑制作用[18]。还有研究发现光遗传技术激活VTA投射至mPFC的神经元末梢能强化条件性位置厌恶，诱发焦虑样行为[19]。上述结果提示VTAmPFCDA能投射不仅在疼痛感觉调控中发挥重要作用，同时也参与疼痛相关情感成分的调控。我们前期的研究进一步证实了此观点：在使用慢性不可预知温和应激(chronicunpredictablemildstress,CMS)构建的抑郁症模型小鼠中，应用药理学方法（核团内注射吗啡或巴氯芬）激活VTADA能神经元在改善小鼠抑郁相关行为（如社交、悬尾、旷场与糖水偏好实验）的同时会诱发动物痛行为[20]。综上所述，在疼痛状态下，VTAmPFC的DA神经元功能失调，能够有效地改变mPFC内神经元的活动，而这种改变可能会影响各类需要mPFC参与的高级功能。因此，在VTAmPFC通路的痛觉调控功能之外，其在疼痛所伴随的认知、情感、记忆等并发症中的作用也应当引起研究者的注意。3.VTAHippDA能投射海马是脑内调控认知与情感的关键核团，海马除了自身内部复杂的神经网络之外，还接受大量的外来神经纤维输入，包括来自VTA的DA能投射。有研究发现激活背侧海马的D1或D2受体均可以产生镇痛效应[21]，同时也有研究证实激活VTA投射到背侧海马的DA能神经元可以增强小鼠维持记忆的能力[22]。海马齿状回(dentategyrus,DG)的成年海马神经发生(adulthippocampalneurogenesis,AHN)对于认知和情感的发生和维持尤为重要。在疼痛相关的研究中，急性的炎性疼痛并不会影响AHN[23]，但无论在人类还是啮齿类动物，慢性疼痛均会降低AHN水平，这种减少可能与慢性疼痛所导致的记忆功能损伤相关。我们最近的研究发现：在通过慢性坐骨神经压迫损伤(chronicconstrictiveinjury,CCI)构建的慢性神经病理性疼痛小鼠模型中，VTA投射到DG的DA能神经元兴奋性降低介导了慢性疼痛引起的AHN减少和空间记忆受损[24]。此外，和慢性疼痛相关的精神疾病（如重度抑郁）也与AHN受损相关，修复AHN可能是缓解与慢性疼痛相关的记忆损伤和负性情感的有效方法[25]。这些结果提示海马DA信号和VTA投射到背侧海马的DA能神经元参与了局部的AHN，并且可能通过这一机制调控疼痛感觉及其相关的认知行为。4.VTAAmy的DA能投射Amy是位于颞叶内侧的杏仁状结构，在情绪、应激、以及焦虑抑郁等各类精神疾病中都发挥了重要作用，同时Amy也是脑内疼痛情感维度的调控中心，并且参与了疼痛的下行易化通路调节。Amy由多个在解剖和功能上都各不相同的亚核构成，主要包括基底外侧杏仁核群(basolateral