运动神经元病2016年度研究进展
运动神经元病年度研究进展
医院神经内科樊东升
年8月，NatCommun发表Arthur等的研究结果，预测全球运动神经元病（ALS/MND）患者将从年的,人，在25年后增加到年的,人，增加率高达69%；主要原因是人口老龄化，其中尤以发展中国家增长为最快。自年起，“冰桶挑战”用于全球ALS的研究资金已增至一亿四千万美元，这种没有先例的研究资金的增长，已经开始呈现出显著的成就。
一、新致病基因的发现、鉴定与病生理机制研究
ALS大型基因组学研究，经全基因组关联分析新发现了3个新基因。这篇发表于NatureGenetics的文章，是由VanRheenen等利用例ALS和例对照数据通过全基因组测序戏剧性地提高了通过基因测序筛选出低频率致病变异的灵敏度。颇为可观的,个SNP被编码为基因型，共例ALS和例对照，联合其他41个ALS遗传学研究的基因型数据，一项全部达12,例ALS及23,例对照的Meta分析，最终显现出3个有全基因组意义、与ALS风险相关的新的独立位点：C27orf2、MOBP和SCFD1；在后续例ALS和例对照分析中进一步验证出相同结果。与此同时，其他三个曾经报道过的基因（C9orf72，SARM1和UNC13A）也获得验证重复。
RNA结合蛋白水平或基因异常和包括ALS在内的许多神经变性疾病相关。核内不均一核糖核蛋白（hnRNP）指一组RNA结合蛋白家系，包括FUS/TLS、TDP-43和hnRNPA2/B1。hnRNPA2/B1基因DV是ALS的致病基因，然而具体机制不清。Martinez等在Neuron新发表的研究中，利用四位突变患者和两位健康对照者的皮肤细胞诱导转变的运动神经元，证明该基因异常的突变扰乱RNA加工，并最终导致运动神经元死亡，这些发现可能为开发以RNA为靶点的ALS治疗方法提供新依据。国内崔丽英/张学研究组在一个连枷臂型ALS家系确定了hnRNPA1致病基因。他们首先除外了24个已知的ALS致病基因，进而采用全外显子测序发现hnRNPA1一个错义突变。通过转染突变hnRNPA1至海拉细胞中检测突变的表达和定位进行功能确定，并在另外的例ALS（其中7例为散发FAS）患者中进行验证。结果发现，该基因c./C.T(p.PS/PS)突变在该家系中共分离。该家系先证者为FAS表型，进展超过5年，其他3名患者在30~35岁时上肢起病，病程均超过30年，且均表现为FAS。该突变位点高度保守并编码PY核定位序列，突变的基因在转染细胞中造成蛋白分布异常，并在胞浆中形成包涵体且与应激颗粒共定位。在其他ALS和FAS患者中筛查hnRNPA1基因时发现两个新的罕见突变（VOUS），均位于朊蛋白样区域，但表达该区域的hnRNPA1蛋白亚型在中枢神经系统中并无表达。国内笔者研究组则在一例父母为近亲的隐性遗传的青少年患者中，确定DDHD1基因的一个新突变（c.AG）可能与青少年型ALS的发病有关。
ALS的主要特点的运动神经元的变性死亡，然而，ALS患者神经肌肉接头的失神经支配早于且分布更广于运动神经元的变性丢失，这提示神经末梢变性可能是ALS的始动因素，许多证据提示胶质细胞在神经元死亡过程中发挥重要作用。日本Ito等8月份在Science发表的一项研究提示，作为ALS致病基因之一的OPTN，正常状态下具有抑制受体相互作用激酶1（RIPK1）的活性；当OPTN功能障碍时，RIPK1活性增强，小胶质细胞激活，释放TNF-α等炎性因子。这些细胞因子又可激活少突胶质细胞内的RIPK1和RIPK3，同时加上少突胶质细胞内的缺陷OPTN对RIPK1和RIPK3的抑制作用减弱，两者共同导致RIPK1和RIPK3活性增强，进而导致少突胶质细胞出现坏死性凋亡，最终神经元脱髓鞘及变性坏死，因此，抑制RIPK1和RIPK3活性，可能是未来治疗ALS的新靶点。另一方面，如果运动神经轴索变性可以直观观察，将大大促进ALS的研究及干预方法的进展。10月份NatCommun发表了Tian等应用受激拉曼散射(stimulatedRamanscattering,SRS)成像在ALS小鼠模型及ALS患者病理标本中可敏感检测出周围神经变性的结果，发现在临床前期的小鼠模型即可看到显著的周围神经变性且与最早期的肌肉失神经支配同时出现，其改变早于运动功能的减退症状。
Hadzipasic等早前对症状性成年ALS小鼠的脊髓切片行全细胞膜片钳记录，发现运动神经元中是以快速放电的类型优先丢失的；年他们在体内环境下进一步验证了这种现象。通过对清醒状态的ALS小鼠进行自发的走车轮试验，对脊髓前角对应小腿屈、伸肌的运动神经元的神经外膜进行记录，并在相应部位的肌肉进行EMG检查。结果发现在肌电图的步周期和步进变异中，运动神经元高频放电缺失或减少，屈肌和伸肌共同兴奋。这一结果表明，ALS早期症状的产生部分与高频放电的神经元缺失有关，对于进一步深入认识ALS的病理生理机制及新的治疗靶点，有重要的科学意义。
二、流行病学、环境及相关因素的研究
Roberts等基于美国国家纵向死亡率研究数据库，收集年至年全美超过万人的死亡数据，其中包括例ALS死亡患者，分析了美国不同人种和社会经济水平与ALS死亡率的关系，结果发现白人相较于黑人、西班牙裔、和非西班牙裔的其他人种具有更高的发生率和风险。而一项在意大利进行的基于人群的队列研究，在入组时收集了ALS患者患病前是否有吸烟史。发现相比于之前有吸烟史和从未吸烟的患者来说，目前仍然吸烟患者的生存期明显缩短（1.9年，IQR1.2-3.4，p=0.）。该研究在较大型的基于人口的ALS队列中显示吸烟是缩短ALS患者生存时间的独立危险因素，且存在量效关系。重要的是，将队列按照是否患有慢性阻塞性肺病（COPD）分层后，这种负相关性仍存在，说明吸烟所致的不利影响不仅仅是造成了呼吸衰竭，其作用机制与患者是否患有COPD或诊断时呼吸功能无关。无论外在因素影响疾病表型的机制为基因相关或外因相关，对于该机制的研究是今后ALS重要且值得北京哪家医院白癜风看的好北京治疗白癜风去哪家医院最好
