欧洲神经病学联盟肌萎缩侧索硬化ALS
6月21日是“世界渐冻人日”，医院神经内科组织研究生翻译了年欧洲指南（ALS研究进展缓慢，年指南是最近的一版指南），供医务人员、患者、家属参考，希望能给您带来帮助！
摘要
背景：肌萎缩侧索硬化的诊断和治疗证据基础薄弱。
目的：根据文献检索和专家小组的共识，为ALS的诊断和治疗提供循证或专家建议。
方法：检索所有可用的医学参考系统，并对原始论文、荟萃分析、综述论文、书籍章节和指南建议等进行回顾复习。最后一次文献检索是在年2月。建议经协商达成一致。
建议：经验丰富的神经科医生应尽快对具有ALS症状的患者进行评估。应早期诊断，并尽快完善包括神经电生理在内的相关检查。应由对患者和疾病有充分了解的医生将诊断结果告知患者。确诊后患者和家属/护理人员应得到多学科护理团队的定期指导和支持。应尽早开始利鲁唑的药物治疗。流涎、咳粘稠痰、情绪不稳、肌肉抽筋、痉挛和疼痛等症状应尽量得到有效控制。经皮内镜下胃造瘘进食可改善营养和生活质量，胃造瘘管应在呼吸功能不全前放置。无创正压通气也能提高患者的生存期、改善生活质量。保持患者的沟通能力至关重要。在疾病的整个过程中，应尽一切努力保证病人的自主权。应在尊重病人的社会文化背景基础上，尽早与患者及护理人员讨论临终关怀的预先考虑和计划。
关键词：ALS；宣布诊断；支气管分泌物；护理人员；认知功能障碍；流涎；循证医学；遗传咨询；营养；姑息治疗；临终关怀；通气目的
本指南是对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的诊断与临床管理相关证据的客观评估。根据在ALS知识和护理上的进展对年版欧洲神经病学联盟指南进行了更新，其首要目标是为临床医生建立以循证为基础、以患者及护理人员为中心的ALS诊治指南，次要目标为确定需要进一步研究的领域。背景
肌萎缩侧索硬化症是一种进展性神经系统变性病，由于上、下运动神经元丢失导致延髓、四肢、胸腹部分肌肉进行性无力和萎缩。其他脑功能相对不受累，包括动眼神经和括约肌功能等，但也可能发生在一些患者身上。认知功能障碍在20-50%的病例中发生，5-15%的患者合并额颞叶痴呆（此比例并不适用国人）。患者发病后平均2-4年死于呼吸衰竭，但5-10%的患者可能存活10年以上。家族性ALS患者的平均发病年龄为43-52岁，散发性ALS患者的发病年龄为58-63岁（国内50岁左右）。罹患ALS的终生风险为1/-，男性、年龄增长和遗传倾向是主要的危险因素。检索策略
从年至年2月，我们检索了Cochrane对照试验登记中心(CENTRAL)(至今)；MEDLINE-OVID(年1月起)；MEDLINE-ProQuest；MEDLINE-EIFL；EMBASE-OVID(年1月起)；科学引文索引(ISI)；国家研究注册中心；牛津循证医学中心；美国言语-语言-听力协会(ASHA)；世界神经学联合会已发表的ALS相关研究综述；牛津大学临终医学教科书，英国卫生部研究登记中心和国家神经病学数据库。无语言或出版状态的限制，利益冲突公开，工作组成员无偿。
达成共识的方法
两名研究人员对涉及的13个主题进行了独立的文献检索，每组研究人员都准备了一份书面分析报告，并通过电子邮件与工作组的其他成员进行沟通讨论。最后主席合并编写一份初步的草案，并分发给工作小组进一步讨论。所有建议必须得到工作组全体成员的一致同意。结果
工作组对ALS管理中的13个问题相关文献进行了分析评估。根据欧洲神经学会联合会的建议对研究结果进行评估，得出A级、B级或C级建议。在缺乏证据但达到明确共识的地方，我们将意见陈述为“良好的临床实践要点”(GCPP)。
1.ALS的诊断
若患者在延髓和四肢区域出现进行性、全面性的症状，那么ALS诊断很明确（表1）；若患者的症状局限于一或两个区域(延髓、上肢、躯干、下肢)时，在病程早期进行诊断较为困难，这取决于其他区域的体征和辅助检查中的支持性结果(IV级)。从首发症状到确诊ALS的平均时间为10-18个月(IV级)。如果早期症状或间断发作被患者忽视或否认，或由于没有及时转诊至神经科，可能会出现诊断延迟。目前已有充分的研究证据表明要早期诊断，原因如下：（1）从心理学上讲，缺乏明确的诊断（即使是预后较好的疾病）会导致痛苦和焦虑；（2）早期诊断可避免在繁琐冗长而昂贵的医疗系统中花费过多精力及费用，并利于早期制定规划治疗计划；（3）对SOD1基因突变的实验动物模型和人类的研究表明，在运动神经元变性丢失前可能会有一段可逆的的细胞功能障碍期，因此当较少细胞受到不可逆转的损害时，早期诊断可促使神经保护剂的早期治疗。
表1肌萎缩侧索硬化症的诊断标准
ALS的诊断需要具备以下条件：(阳性标准)
下运动神经元体征(包括临床未受影响肌肉的肌电图特征)
上运动神经元的体征
症状和体征的进展
ALS的诊断要求排除(排除诊断)：
感觉症状
括约肌障碍
视力障碍
自主神经功能障碍
基底节功能障碍
阿尔茨海默型痴呆
与ALS类似的综合症（表3）
支持ALS的诊断的依据：
一个或多个节段的肌肉束颤
肌电图提示神经源性损害
运动和感觉神经传导正常
没有传导阻滞
我们的目标是制定指南以尽可能早的正确诊断ALS。由于没有哪一项检查能特异性的识别ALS，也无敏感性及特异性高的生物标志物，ALS的诊断基于症状、体征、电生理检测、神经影像以及实验室结果(表1和表2)。
表2诊断肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病：建议检查
实验
显示等级
建议强制性检查
建议在特定情况下进行额外检查
临床化学实验
血液
红细胞沉降率
IV
×
-
C反应蛋白
IV
×
-
血液学筛查
IV
×
-
丙氨酸氨基转移酶谷草转氨酶乳酸脱氢酶
IV
×
-
促甲状腺激素，游离的T3、T4激素
IV
×
-
维生素B12和叶酸
IV
×
-
血清蛋白电泳
IV
×
-
血清免疫电泳
IV
×
-
肌酸激酶
IV
×
-
肌酐
IV
×
-
电解质（Na+,K+,Cl+,Ca+,HPO42-）
IV
×
-
葡萄糖
IV
×
-
血管紧张素转化酶
IV
-
×
乳酸盐
IV
-
×
己糖胺酶A和B
IV
-
×
GM-1神经节苷脂抗体
IV
-
×
抗Hu抗体/抗MAG抗体
IV
-
×
类风湿因子，抗核抗体，抗DNA抗体
IV
-
×
抗乙酰胆碱受体抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体
IV
-
×
血清学（疏螺旋体，病毒包括HIV）
IV
-
×
DNA分析（SOD1,SMN,SBMA,TDP43,FUS）
IV
-
×
脑脊液
细胞计数
IV
-
×
细胞学
IV
-
×
总蛋白浓度
IV
-
×
葡萄糖，乳酸
IV
-
×
蛋白电泳包括IgA指数
IV
-
×
血清学（疏螺旋体，病毒）
IV
-
×
神经节苷脂抗体
IV
-
×
尿液
镉
IV
-
×
铅（24小时分泌）
IV
-
×
汞
IV
-
×
锰
IV
-
×
尿液免疫电泳
IV
-
×
神经生理学
肌电图
Ⅲ
×
-
神经传导速度
Ⅲ
×
-
TcMEP(TMS)
IV
-
×
放射学
-
-
磁共振成像/计算机断层成像（头颅/颈部，胸部，腰椎）
IV
×
-
胸部X线
IV
×
-
钼靶成像
IV
-
×
活检
肌肉
Ⅲ
-
×
神经
IV
-
×
骨髓
IV
-
×
淋巴结
IV
-
×
应特别注意ALS的鉴别诊断(表3)。在专科医生的临床实践中发现，约5-8%的ALS患者需要鉴别诊断，且该诊断在多达50％的病例中具有可行治疗方案(IV级)，而非典型症状的进展和典型症状的缺乏是对该鉴别诊断最重要的提示信号，因此应定期对诊断进行评估审查。经修订后的ElEscorial标准过于严格，不适用于常规临床实践，最新提出的Awaji标准加入到ElEscorial标准中后在特异性不变的基础上提高了诊断的敏感度，促进了ALS的早期诊断。即使没有明确的上下运动神经元体征，临床医生必须在概率平衡的基础上判断患者是否患有ALS。但经验表明，过度追求ALS的早期诊断增加了潜在的误诊风险(GCPP)。
表3ALS的鉴别诊断
解剖异常/受压综合征
Arnold-Chiari1型和其他后脑畸形
颈部、枕大孔区或后颅窝区肿瘤
颈椎间盘突出合并骨软骨病
颈脑膜瘤
咽后肿瘤
脊髓硬膜外囊肿
脊髓型颈椎病和/或运动性神经根病
脊髓空洞症
获得性酶缺陷
成人GM2神经节苷脂沉积症(氨基己糖酶A或B缺乏症)
多聚葡聚糖体病
庞氏病(糖原贮积症II型)
自身免疫综合征
单克隆丙种球蛋白血症伴运动神经病
伴/不伴传导阻滞的多灶性运动神经病
免疫性下运动神经元综合征(GM1、GD1b和asialo-GM1抗体)
其他免疫性下运动神经元综合征，包括CIDP
多发性硬化
重症肌无力(特别是MUSK抗体阳性)
内分泌异常
Allgrove综合征
糖尿病性肌萎缩
胰岛素瘤引起神经病变
甲状腺功能亢进性肌病
甲状腺功能减退性肌病
甲状旁腺功能亢进症(原发性)
甲状旁腺功能亢进症(继发性因维生素D缺乏)
低钾血症(康氏综合征)
外源性毒素
铅(？)、汞(？)、镉、铝、砷、铊、锰、有机农药；山黧豆中毒，konzo
感染
急性脊髓灰质炎
脊髓灰质炎后进行性肌肉萎缩综合征
HIV-1(伴有脊髓空洞症)
HTLV-1相关脊髓病(热带痉挛性截瘫)
神经疏松症
梅毒性增生性硬脑膜炎
嗜睡性脊髓性脑炎、水痘-带状疱疹
旋毛虫病
布鲁氏菌病、猫抓病
朊病毒病
肌病
恶病质肌病
类癌肌病
肌营养不良蛋白缺乏性肌病
包涵体肌炎
炎性肌病
杆状体肌病
多发性肌炎
结节样肌炎
肿瘤综合征
慢性淋巴细胞性白血病
髓内神经胶质瘤
淋巴增生性疾病伴有副蛋白血症和/或脑脊液中有寡克隆带
胰腺肿瘤综合征
伴前角细胞受累的副肿瘤性脑脊髓炎
僵人叠加综合征
身体伤害
电击神经病
辐射诱发的神经根丛病和/或脊髓病
血管疾病
动脉性畸形
延髓前动脉综合征
脑卒中
血管炎
其他神经疾病
西太平洋非典型形式的运动神经元疾病/肌萎缩性脊髓侧索硬化(关岛、新几内亚、日本基尔半岛)
加勒比非典型运动神经元疾病-痴呆-进行性核上性麻痹(瓜德罗普岛)
马德拉斯-幼年型运动神经元疾病/肌萎缩性脊髓侧索硬化(南印度)
额颞叶痴呆伴运动神经元疾病/肌萎缩性脊髓侧索硬化(包括伴肌萎缩的皮克病)
多系统萎缩
橄榄桥小脑萎缩综合征
原发性侧索硬化症(某些亚型与肌萎缩侧索硬化症无关)
进行性脑脊髓炎伴强直
进行性核上性麻痹
遗传性痉挛性截瘫(许多变异，一些亚型伴有远端肌萎缩)
进行性脊髓性肌萎缩(一些亚型与肌萎缩性侧索硬化症无关)
伴/不伴动力蛋白或雄激素受体改变的脊延髓肌萎缩
脊髓性肌萎缩I-IV
布朗-维亚雷托-范莱尔综合征(早发性延髓和脊髓性肌萎缩侧索硬化症伴感音神经性耳聋)
法齐奥-朗德综合征(婴儿进行性延髓麻痹)
哈珀-杨综合征(喉部和远端脊髓肌肉萎缩)
单肢散发性脊髓性肌萎缩(良性局灶性肌萎缩，包括平山综合征)
以运动症状为主的多发性神经病(如遗传性运动和感觉神经病2型，遗传性运动神经病5型)
家族性淀粉样多发性神经病
良性束颤
肌强直
建议
1.应及早诊断。疑似ALS的患者应优先转给经验丰富的神经科医生(GCPP)。
2.所有疑似新病例都应立即接受详细的临床和床旁检查(见表1和表2)(GCPP)。
3.在某些情况下，可能需要进行额外的检查(见表2)。
4.如果初始检查不明确，可能需要重复检查(GCPP)。
5.如果没有典型进展的证据或患者出现非典型特征(见表1)，建议进一步复查(GCPP)。
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