从定位到定性,解析这例进展性双足下垂的病
对于老年患者出现双足下垂该如何定位定性诊断和鉴别诊断？最新（3月3日）一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例74岁老年患者出现双足下垂，一起学习一下其临床推理过程吧。
医脉通编译整理，未经授权请勿转载。
病例简介患者为74岁男性，既往无相关病史，因“缓慢进展性双足下垂5年”就诊。就诊前3年，患者已经在使用踝部矫形器。患者无上肢无力、麻木、感觉异常、肌痛、肌肉痉挛或僵硬。发育正常，运动能力正常，与同龄人相仿。其母亲有双足下垂、踝关节挛缩、下肢活动困难等病史；其兄弟、两个女儿和一个儿子没有类似的症状。
神经系统检查显示双下肢远端肌力减弱（踝背屈和外翻0/5；跖屈和内翻4/5），腿部远端和足内侧肌肉双侧对称、萎缩；膝反射和跟腱反射缺失；跨阈步态；双侧脚踝肌张力减弱；包括轻触、针刺、振动和本体感觉在内的感觉检查未见明显异常；可见双侧轻度高弓足和锤状趾；其余神经系统检查正常。
问题思考：
1.鉴别诊断有哪些？
2.应该进行哪些检查？
定位及定性诊断思路足下垂主要是由产生踝关节背屈的胫前肌无力所致。大脑或脊髓的中枢神经系统疾病较少表现为单纯的双侧足下垂。胫前肌主要受L5神经根支配，L5以上的脊髓病变可导致双侧足下垂。但该患者缺乏上运动神经元体征或脊髓功能障碍的其他特征，因此不太支持。前角神经元病变也会引起足下垂。肌萎缩性侧索硬化的发生不可能，因为缺乏上运动神经元体征、肌束震颤或延髓受累以及进展速度非常缓慢。仅影响下运动神经元的进行性肌萎缩通常表现为不对称的节段性受累，虽然也有报道是远端肌肉对称受累[1]。双侧L5神经根病变或腰骶神经丛病变也可能导致双侧足下垂，但没有感觉丧失、疼痛或近端无力等，不太支持该诊断。
支配胫前肌的双侧坐骨神经或腓神经的周围神经病变也有可能导致足下垂。腓神经在腓骨头处容易受压，通常看到相关的感觉受累。但该患者缺乏提示腓骨神经受压的病史，缺乏感觉症状或体征以及相关的踝关节内翻和足底屈肌无力（由胫神经支配）使得腓骨头受压的可能性不大。同样，缺乏感觉障碍或腘绳肌无力也不支持坐骨神经的定位。多发性神经病（遗传性或后天性）也是足下垂的常见原因。多灶性运动神经病可引起慢性远端加重的运动神经病和足下垂，而对称的表现和家族史则支持远端遗传性运动神经病（dHMN）。
远端遗传性多发性神经病最常见的形式是Charcot-Marie-Tooth病（CMT）。CMT是一种运动感觉性多发性神经病，有感觉受累和感觉神经动作电位异常。但该患者的单纯运动症状和家族史强烈支持dHMN，它是遗传性神经病的一种亚型，与CMT在临床和基因上都有重叠。dHMN的主要特征是非常缓慢的进行性的长度依赖性神经病变，通常始于20岁前[2]，但也有较晚发病的报道[3]。dHMN有多个相关基因，但目前只能在不到20％的患者中发现致病性遗传缺陷。双侧足下垂很少是遗传性神经肌肉接头（NMJ）疾病或先天性肌无力综合症的唯一表现，因此可能性很小。
最近报道了一种由突触素2（SyT2）突变所致的先天性肌无力/dHMN重叠综合征，表现为远端为主的肌无力、足部畸形、复合动作电位（CMAP）波幅检测可见突触前NMJ功能障碍[4]。足下垂可能是遗传性远端肌病的主要表现，如肌原纤维肌病和GNE肌病[5]。肌原纤维肌病的临床和遗传学特征（相关基因包括MYOT、DES、CRYAB、ZASP、FLNC和BAG3）多样，表现为进行性肌无力，通常发作于中年期[5]。GNE肌病通常在成年早期至中期表现为踝背屈无力[6]。对远端肌病和dHMN进行鉴别可能比较困难。通常，dHMN最初会累及上肢肌肉包括手部内侧肌，而远端肌病常累及前臂/手指屈肌[2]。
然而，如该病例，当患者出现孤立的足下垂时，基于表型的诊断就很困难，需要进一步评估，比如电生理检查，可能对定性诊断尤为重要。
血清肌酸激酶（CK）水平、血红蛋白A1c水平、甲状腺功能、维生素B12和蛋白质免疫固定电泳均正常。神经传导检查显示胫骨CMAP波幅降低低，其他运动和感觉传导检查均正常。肌电图检查显示自发活动增加，胫骨前和内侧腓肠肌募集严重减少（表1）。上述结果提示慢性轴索神经病。
表1神经电生理检查结果
备注：ADM=小趾展肌;AH=拇收肌；Fasc=肌束震颤；FDI=第一背侧骨间肌；Fibs=纤颤电位；IA=插入活动；MG=内侧腓肠肌；PW=正锐波；TA=胫前肌；VM=股内侧肌。
问题思考：
1.应考虑哪些进一步的检查？
确诊根据临床表现、家族史和电生理检查结果，该患者需重点考虑dHMN。遗传性神经病相关基因的下一代测序和缺失/复制分析结果显示MED25基因（介体复合物亚基25）存在未知意义的杂合变异（p.ProLeu;c.CT）。MED25基因与2B型CMT疾病相关（CMT2B）。CMT2B是常染色体隐性轴索性神经病，其特征是远端无力、轻度感觉丧失以及正常或接近正常的神经传导速度。临床表现仅在纯合子或复合杂合子中发生，不太能解释该患者的表现[7]。
全外显子测序（WES）显示MYOT基因存在杂合的已知致病变异p.Ser60Cys（c.CG）。该变异有报道见于肌原纤维肌病患者，而在普通人群中未观察到此变异，功能研究显示S60C可降低肌收缩蛋白（myotilin）的降解率[8]。
讨论位于染色体5q31上的MYOT基因编码肌收缩蛋白并引起肌收缩蛋白病，约占肌原纤维肌病的10％[9]。肌收缩蛋白是一种肌小节Z盘成分，可与α-肌动蛋白、纤维蛋白C和肌动蛋白相互作用，在肌原纤维组装中发挥作用。它在骨骼中高表达而在心肌中较弱表达。MYOT突变首先在常染色体显性遗传肢带型肌营养不良症1A型中发现，随后在远端肌病（肌收缩蛋白病）中发现。
下肢远端无力是肌收缩蛋白病的常见表现，约见于80％的患者，年龄在45至60岁之间。其他特征包括肌痛、肌肉痉挛、脚后跟紧绷、反射降低以及CK水平正常或略有升高[5,10]。肌肉MRI检查可见比目鱼肌受累，然后是胫前肌和内侧腓肠肌。肌电图显示异常的自发活动，例如纤颤电位、正尖波、复杂的重复性放电或强直性放电。周围神经中也可能表达肌收缩蛋白，因此可能伴有周围神经的受累[10]。
该患者的临床和电生理特征提示dHMN。一般情况下建议重点针对少数与已知表型有关的基因进行基因检测。但鉴于表型的重叠性，更广泛的基因检测方法可能会有所帮助。WES在该患者中发现了一种模仿dHMN表型的肌病。回顾该患者的一些检查结果，肌电图检查结果可能提示肌收缩蛋白病而非dHMN。晚期肌病可能伴有运动单位募集减少，而该患者缺乏明显的神经再支配运动单位的证据（慢性运动神经病的特征）。肌病性和神经源性混合模式的运动单元的形态也在肌收缩蛋白病中有报道[10]。
该患者没有心功能不全的病史、症状或体征。但在肌收缩蛋白病中也有报道存在无症状性心肌病[10]，为此该患者被建议进行超声心动图筛查。肌肉活检有助于dHMN、远端肌病或其组合之间的鉴别诊断。但该患者未进行肌肉活检，因其不会影响肌收缩蛋白病的诊断或治疗。
在评估单足下垂的患者时，应考虑远端肌病，例如肌收缩蛋白病。疑似dHMN病例中的一部分实际上可能是远端肌病，在评估此类患者时，可以考虑针对远端肌病和dHMN进行更广泛的基因检测。
参考文献：[1]KimWK,LiuX,SandnerJ,etal.StudyofpatientsindicatesprogressivemuscularatrophyisaformofALS.Neurology;73:–.[2]RossorAM,KalmarB,GreensmithL,ReillyMM.Thedistalhereditarymotorneuropathies.JNeurolNeurosurgPsychiatry;83:6–14.[3]JamesPA,RankinJ,TalbotK.AsymmetricallateonsetmotorneuropathyassociatedwithanovelmutationinthesmallheatshockproteinHSPB1(HSP27).JNeurolNeurosurgPsychiatry;79:–.[4]HerrmannDN,HorvathR,SowdenJE,etal.Synaptotagmin2mutationscauseanautosomal-dominantformofLambert-Eatonmyasthenicsyndromeandnonprogressivemotorneuropathy.AmJHumGenet;95:–.[5]OliveM,GoldfarbLG,ShatunovA,FischerD,FerrerI.Myotilinopathy:refiningtheclinicalandmyopathologicalphenotype.Brain;:–.[6]AsakaT,IkeuchiK,OkinoS,etal.Homozygosityandlinkagedisequilibriummappingofautosomalrecessivedistalmyopathy(Nonakadistalmyopathy).JHumGenet;46:–.[7]LealA,HuehneK,BauerF,etal.IdentificationofthevariantALValofMED25asresponsibleforCMT2B2:moleculardata,functionalstudiesoftheSH3recognitionmotifandcorrelationbetweenwild-typeMED25andPMP22RNAlevelsinCMT1Aanimalmodels.Neurogenetics;10:–.[8]vonNandelstadhP,SoliymaniR,BaumannM,CarpenO.Analysisofmyotilinturnoverprovidesmechanisticinsightintotheroleofmyotilinopathy-causingmutations.BiochemJ;:–.[9]MaerkensA,OliveM,SchreinerA,etal.Newinsightsintotheproteinaggregationpathologyinmyotilinopathyby